近日，國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科王森教授作為通訊作者，艾靜文教授為第一作者與共同通訊作者，郭晶鑫、林可、蔡建鵬、張昊澄及朱峰作為共同第一作者，在《國家科學(xué)評論》（National Science Review，NSR，中科院一區(qū)，影響因子16.3分）發(fā)表題為“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的論文。
該研究通過大規(guī)模的蛋白轉(zhuǎn)錄組及代謝組學(xué)的聯(lián)合分析，確定了長新冠不同臨床亞型的多組學(xué)免疫代謝特征，找到了診斷生物標(biāo)志物和潛在治療靶點。研究創(chuàng)新性描繪了長新冠不同臨床亞型之間的同質(zhì)性及異質(zhì)性的免疫代謝特點，為長新冠的臨床診治新思路提供了堅實的基礎(chǔ)。
研究背景
新冠病毒目前仍呈常態(tài)化流行，長新冠等癥狀可長期影響部分患者生活質(zhì)量，帶來較大公共衛(wèi)生與社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
新型冠狀病毒感染目前已呈常態(tài)化流行，盡管病毒感染癥狀通常只持續(xù)2-3周，但自2020年來，多個報道提示10%左右患者在急性期之后會經(jīng)歷持續(xù)數(shù)月的呼吸困難、疲勞和腦霧等癥狀[1,2]，世界衛(wèi)生組織定義其為新冠感染后綜合征，即長新冠。據(jù)報導(dǎo)，全球罹患長新冠的患者數(shù)量仍持續(xù)增加。長新冠癥狀可累及多個器官或系統(tǒng)，造成患者心理和精神障礙對于部分患者更可嚴(yán)重影響患者日常生活，并導(dǎo)致其勞動力的喪失，造成了巨大的公共衛(wèi)生壓力與社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
本研究團(tuán)隊自2022年啟動了完整的長新冠多中心前瞻性隊列研究。通過對21826名首次感染新冠的患者的流行病學(xué)及臨床特征分析，發(fā)現(xiàn)8.89%的患者在感染后6個月報告了長新冠癥狀，且其中約20-30%左右患者的癥狀可在一年的時候持續(xù)存在[3]。因此，揭示這些長新冠癥狀的發(fā)生和持續(xù)背后的免疫機制具有較大研究價值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
免疫系統(tǒng)炎癥活化可參與長新冠免疫損傷作用，但機制不明。
目前國際上普遍認(rèn)為機體炎癥活化及免疫失調(diào)是長新冠的主要免疫致病機制之一。其中，天然免疫及體液免疫通路的異?；钴S在不同研究中各有報道[4-8]。但和臨床表型存在顯著異質(zhì)性一樣，長新冠患者的免疫亞型也存在明顯異質(zhì)性[9-13]，這為研究者深入理解疾病的致病機制造成了一定阻礙。按照患者主要呈現(xiàn)的臨床癥狀區(qū)分，長新冠可分為神經(jīng)長新冠、肺部長新冠、心血管系統(tǒng)長新冠以及系統(tǒng)性長新冠等。解析長新冠不同臨床亞型的同質(zhì)性和異質(zhì)性免疫致病機制將有助于探索不同長新冠患者的特異性治療方案，并最終協(xié)助探索長新冠患者的精確管理。
研究內(nèi)容
在此之前，團(tuán)隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)長新冠患者中間存在天然免疫通路的活化，且這些患者的臨床炎癥檢測相關(guān)指標(biāo)與長新冠臨床和心理癥狀呈正相關(guān)（J Transl Med, 2024）。同時本研究團(tuán)隊對免疫治療及抗病毒治療對長新冠發(fā)病的影響進(jìn)行了初步探討（Clin Microbiol Infect,2024）。
在本研究中，研究團(tuán)隊通過包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn)，長新冠患者整體呈現(xiàn) MAPK 通路激活增高，而康復(fù)的長新冠患者則表現(xiàn)出該反應(yīng)的下調(diào)（圖1）。長新冠的異質(zhì)性特征在不同亞組中表現(xiàn)為多組學(xué)特異性標(biāo)志：多系統(tǒng)（MULTI）癥狀亞組表現(xiàn)為甘油磷脂和醚類脂質(zhì)代謝增強，神經(jīng)（NEU）亞組表現(xiàn)為糖蛋白合成代謝增加，心腦（CACRB）亞組表現(xiàn)為丙酮酸代謝增加和巨噬細(xì)胞極化受抑，肌肉骨骼+系統(tǒng)性（MSK+SYST）亞組表現(xiàn)為甘油磷脂代謝增高，而心肺（CAPM）亞組則表現(xiàn)為 NF-κB 信號通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被選為診斷長新冠的潛在生物標(biāo)志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）則是各個相應(yīng)亞組的血清特異性蛋白（圖2）。該研究提供了長新冠同質(zhì)及亞組之間異質(zhì)性的的病理生理解釋，為未來的診斷和治療干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。
圖1
圖2
討論和解讀
本研究報道了長新冠患者總體及不同臨床亞型的大規(guī)模蛋白基因組學(xué)特征，涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步揭示臨床表現(xiàn)同質(zhì)性和異質(zhì)性背后的免疫特征提供了寶貴的資源，并促進(jìn)針對特定亞組的免疫治療潛力探索。
從全球來看，長新冠癥狀在人群中表現(xiàn)出顯著的臨床和免疫異質(zhì)性。本研究中，所有長新冠患者無論亞組類別均表現(xiàn)出MAPK激活水平升高，而MAPK激活較強的患者癥狀持續(xù)時間更長，最長可達(dá)12個月。本研究提供的信息再次提示長新冠的診療需要個體化的探索，臨床需要通過分子生物學(xué)等手段，找到亟需干預(yù)的患者，而不是針對所有自訴臨床癥狀的患者進(jìn)行干預(yù)。
盡管全球科學(xué)界已初步達(dá)成共識，認(rèn)為免疫失調(diào)是長新冠癥狀的主要潛在原因之一，但較少有研究關(guān)注長新冠不同亞組之間共同的免疫特征。本研究進(jìn)一步通過結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的多組學(xué)分類，識別了長新冠的5個獨特免疫代謝亞組，與臨床亞型相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼+系統(tǒng)性（MSK+SYST）亞組和 神經(jīng)（NEU ）亞組的一年緩解率低于其他亞組，提示這些癥狀的患者可能需要更長的恢復(fù)期。這一發(fā)現(xiàn)與此前研究發(fā)現(xiàn)的生物過程恢復(fù)模式不同一致[13]。目前，阻礙進(jìn)一步機制研究的一個障礙是缺乏長新冠動物模型。近期一項研究成功建立了肺部病毒感染后遺癥的小鼠模型，這可能極大地推動未來對潛在治療方法的探索[14, 15]。
本研究基于大規(guī)模多組學(xué)隊列，從臨床以及綜合轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝特征方面全面描繪了長新冠的同質(zhì)性和異質(zhì)性，揭示了尚未完全通過臨床表現(xiàn)分析捕捉到的長新冠各亞組的共有和獨特分子與免疫機制，可能為開發(fā)個性化治療策略開辟新路徑，最終為臨床實踐帶來益處。我們希望本文中描述的觀察結(jié)果和分析結(jié)論，通過揭示患者間共享和個性化的免疫特征，為長新冠的發(fā)病機制、進(jìn)展和治療的深入研究提供豐富資源。
參考文獻(xiàn)：
1.Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations[J]. Nat Rev Microbiol. 2023;21(3):133-46.
2.Subbaraman N. US health agency will invest $1 billion to investigate ‘long COVID'[J]. Nature. 2021;591(7850):356.
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
11. Peluso MJ, Deeks SG. Mechanisms of long COVID and the path toward therapeutics. Cell. 2024;187(20):5500-29.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
（原標(biāo)題為《張文宏教授團(tuán)隊最新研究！首次揭示不同長新冠亞型的多維組學(xué)分子特征全景》）
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