人類的大腦中分布著上百億個神經(jīng)元細胞，獨立的神經(jīng)元之間通過“突觸”連接。但是一個問題隨之而來，信息是如何實現(xiàn)跨越突觸傳遞的?德國藥理學家奧托·洛伊維巧妙地設計了蛙心實驗，證明刺激迷走神經(jīng)后釋放出了某種化學物質(zhì)，而并非電信號。之后洛伊維成功分離出了該物質(zhì)，即乙酰膽堿，與戴爾一同獲1936年諾貝爾生理或醫(yī)學獎，這是人類歷史上第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)。之后瑞典科學家阿爾維德·卡爾森因發(fā)現(xiàn)另外一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，并證實其分泌不足會引發(fā)帕金森疾病，與另外兩位解釋突觸傳遞的科學家獲得2000年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。從此，神經(jīng)遞質(zhì)的神秘面紗被逐漸揭開，到目前已發(fā)現(xiàn)了包括多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、乙酰膽堿、氨基酸等多種物質(zhì)可作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控神經(jīng)活動。
那么，誰來幫助“快樂荷爾蒙”在大腦中的運輸?在神經(jīng)元靜息狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)一旦被合成就會被運輸至囊泡中高濃度儲存，直到接收到刺激信號后才會引起囊泡釋放，從而防止持續(xù)性刺激。囊泡膜上必然存在某種可以將多種神經(jīng)遞質(zhì)逆濃度梯度轉(zhuǎn)運到囊泡內(nèi)的物質(zhì)。在20世紀70年代，科研人員鑒定出位于腦中的一種轉(zhuǎn)運蛋白，負責將神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運并存儲起來，并命名為VMAT2.50年來，VMAT2的底物偏好性和藥理學等性質(zhì)逐步被揭示。VMAT2屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運18家族成員SLC18.能夠利用囊泡內(nèi)的質(zhì)子電化學梯度促進底物轉(zhuǎn)運，據(jù)測算每轉(zhuǎn)運一個單胺神經(jīng)遞質(zhì)需要消耗兩個質(zhì)子。如果把大腦比作城市，物質(zhì)信息傳遞則通過一條條“神經(jīng)元高速公路”進行，囊泡是滿載“神經(jīng)遞質(zhì)貨物”的卡車，那么VMAT2則相當于卡車自帶的“貨物起重機”，通過消耗卡車內(nèi)的質(zhì)子作為“能源”，確保城市間信息傳遞高效且迅速。
如果沒有VMAT2.那么卡車將會白跑一趟甚至罷工，最終導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放不足，引發(fā)一系列單胺缺乏癥狀和疾病，包括發(fā)育遲緩、運動障礙、抑郁癥、亨廷頓舞蹈癥等疾病。VMAT2的生理意義如此重要，探究VMAT2的結構及其工作機制將對多種精神疾病的藥物靶點研發(fā)起到推動作用。
最近，來自中國科學院物理研究所姜道華團隊和生物物理研究所趙巖團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術解析了單胺轉(zhuǎn)運蛋白VMAT2多種狀態(tài)的高分辨結構，詳細解釋了單胺神經(jīng)遞質(zhì)的被轉(zhuǎn)運到囊泡中的過程。
由于VMAT2是一種分子量非常小且缺乏可溶結構域的膜蛋白，利用冷凍電鏡單顆粒技術對其進行結構解析非常困難。為了解決這個難題，研究團隊通過篩選融合蛋白位點，將其他穩(wěn)定性很好的蛋白質(zhì)融合在VMAT2的胞外區(qū)，成功得到分子量增大、性質(zhì)穩(wěn)定、有剛性信號的VMAT2融合蛋白，使結構解析的難度大大降低，最終成功通過冷凍電鏡手段計算并重構出VMAT2與三種不同藥物分子及底物5-羥色胺結合的近原子分辨率結構。結構分析表明，獲得的電鏡結構處于胞質(zhì)朝向、閉塞狀態(tài)及囊泡腔朝向的不同構象，代表了VMAT2完整轉(zhuǎn)運循環(huán)中的三種典型構象。三種不同的構象也代表不同藥物的抑制機制可能存在差異。例如，在得到的結構中，利血平、丁苯那嗪、酮色林三種抑制劑結合的VMAT2結構均處于不同的構象。解析出的結構很好地闡釋了三種不同藥物分子能夠穩(wěn)定VMAT2的構象并阻斷運輸?shù)姆肿訖C制。而底物5-羥色胺結合VMAT2時，VMAT2則處于囊泡朝向的構象，代表著底物即將被釋放。
專家介紹，該研究大大推動了VMAT2轉(zhuǎn)運單胺的研究，為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質(zhì)子耦合轉(zhuǎn)運過程等分子機制提供了重要的結構基礎，為開發(fā)更好的藥物分子提供了模板信息。同時，該研究中解析VMAT2的方法能夠應用于其他小型膜蛋白，將促進膜轉(zhuǎn)運蛋白和其他小蛋白的電鏡結構解析。
盡管已經(jīng)取得了階段性進展，但研究團隊還想繼續(xù)深入探究下去。例如，VMAT2可識別多種內(nèi)源及外源底物，它們的轉(zhuǎn)運機制是共通的嗎?轉(zhuǎn)運過程中質(zhì)子是如何參與并驅(qū)動蛋白構象轉(zhuǎn)換的?這些問題仍待研究人員解答。
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