光明日?qǐng)?bào)記者 田雅婷 崔興毅

4月25日是世界防治瘧疾日，恰逢青蒿素問(wèn)世50周年。

曾經(jīng)，人們談“瘧”色變，有數(shù)字顯示，在青蒿素被發(fā)現(xiàn)前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬(wàn)人死于該病。

1972年，中國(guó)科研人員成功提取出青蒿素并研發(fā)成藥物治療瘧疾。時(shí)至今日，青蒿素仍是全球抗瘧利器，以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法仍是當(dāng)下治療瘧疾的最有效手段。據(jù)世界衛(wèi)生組織不完全統(tǒng)計(jì)，青蒿素在全球特別是發(fā)展中國(guó)家已挽救數(shù)百萬(wàn)人的生命，每年治療患者上億人。世衛(wèi)組織全球瘧疾項(xiàng)目主任佩德羅·阿隆索說(shuō)：“屠呦呦團(tuán)隊(duì)開展的抗瘧科研工作具有卓越性，貢獻(xiàn)不可估量。”

1.研發(fā)，與時(shí)間賽跑

我國(guó)消除瘧疾，是一項(xiàng)了不起的壯舉。

這也是我國(guó)繼天花、脊髓灰質(zhì)炎、絲蟲病、新生兒破傷風(fēng)之后消除的又一個(gè)重大傳染病，它們都曾奪去無(wú)數(shù)人的生命，或者留下終身殘疾。日前，記者走進(jìn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院“屠呦呦研究員工作室”，翔實(shí)的文字、圖片，珍貴的實(shí)物和視頻資料，展示了舉國(guó)上下攻堅(jiān)克難、研發(fā)抗瘧藥物青蒿素的艱辛歷程。

20世紀(jì)60年代，屠呦呦接受國(guó)家“523”抗瘧藥物研究的艱巨任務(wù)，被任命為中醫(yī)研究院中藥抗瘧科研組組長(zhǎng)。她從本草研究入手，編撰了載有640種藥物的《瘧疾單秘驗(yàn)方集》等資料，并先后進(jìn)行300余次篩選實(shí)驗(yàn)，確定了以中藥青蒿為主的研究方向。在中醫(yī)古籍《肘后備急方》中“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”治療寒熱諸瘧的啟迪下，屠呦呦創(chuàng)建了低溫提取青蒿抗瘧有效部位的方法。1971年10月4日獲得了對(duì)鼠瘧原蟲抑制率達(dá)100％的青蒿乙醚中性提取物，這是青蒿素發(fā)現(xiàn)史上最為關(guān)鍵的一步。

重慶市酉陽(yáng)土家族苗族自治縣是國(guó)內(nèi)較大的青蒿素生產(chǎn)基地之一，圖為村民在收割青蒿。新華社記者黃偉攝

臨床前試驗(yàn)時(shí)，個(gè)別動(dòng)物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。到底是動(dòng)物本身存在問(wèn)題，還是藥物所致？搞毒理、藥理實(shí)驗(yàn)的同事堅(jiān)持只有進(jìn)行后續(xù)動(dòng)物試驗(yàn)、確保安全后才能上臨床。

為不錯(cuò)過(guò)當(dāng)年的臨床觀察季節(jié)，屠呦呦向領(lǐng)導(dǎo)提交了志愿試藥報(bào)告，并鄭重提出：“我是組長(zhǎng)，我有責(zé)任第一個(gè)試藥！”

1972年7月，屠呦呦等3位科研人員一起住進(jìn)北京東直門醫(yī)院，成為首批人體試驗(yàn)的志愿者。經(jīng)過(guò)一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對(duì)人體有明顯毒副作用。

當(dāng)年8至10月，屠呦呦親自帶上樣品，趕赴海南昌江瘧疾高發(fā)區(qū)，頂著烈日跋山涉水，在病人身上試驗(yàn)，完成了21例臨床抗瘧療效觀察，效果令人滿意。

1972年11月8日，屠呦呦課題組提純得到抗瘧有效單體——青蒿素。1986年，衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所獲得自我國(guó)新藥審批辦法實(shí)施以來(lái)的首個(gè)一類新藥的《新藥證書》[(86)衛(wèi)藥證字X-01號(hào)]——青蒿素。

4月25日，在青蒿素問(wèn)世50周年暨助力共建人類衛(wèi)生健康共同體國(guó)際論壇發(fā)表視頻致辭時(shí)，屠呦呦說(shuō)，作為醫(yī)藥工作者，防控傳染病是義不容辭的責(zé)任與擔(dān)當(dāng)。從每年報(bào)告3000萬(wàn)病例到現(xiàn)在的零病例，無(wú)論是藥物研發(fā)還是技術(shù)推廣，中國(guó)抗瘧的成功經(jīng)驗(yàn)為推動(dòng)完善全球公共衛(wèi)生體系、共建人類衛(wèi)生健康共同體貢獻(xiàn)中國(guó)智慧和方案。

2.研究，仍在繼續(xù)

歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)，青蒿素對(duì)全球瘧疾防治功不可沒(méi)，但其治療瘧疾的深層機(jī)制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦一直關(guān)心的問(wèn)題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

正是在這種精神的感召下，屠呦呦和團(tuán)隊(duì)成員一直在努力。“我們一直在做的工作就是找出青蒿素作用機(jī)理，破解其耐藥性，以及如何擴(kuò)大青蒿素類藥物的適應(yīng)證。”屠呦呦同事、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員廖福龍說(shuō)。

欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦團(tuán)隊(duì)對(duì)外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進(jìn)展。屠呦呦團(tuán)隊(duì)成員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心研究員王繼剛，采用化學(xué)生物學(xué)方法，研究血紅素激活青蒿素的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合并使之烷基化，破壞瘧原蟲的諸多生命過(guò)程，從而殺死瘧原蟲。這個(gè)血紅素激活的多靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)已得到國(guó)際抗瘧學(xué)界的認(rèn)同，對(duì)揭示青蒿素抗瘧的深層機(jī)理、耐藥現(xiàn)象并促進(jìn)更有效的臨床用藥等意義重大。

在“抗瘧機(jī)理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面獲得進(jìn)展后，團(tuán)隊(duì)提出了新的治療應(yīng)對(duì)方案：一是適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。

據(jù)了解，在治療紅斑狼瘡方面，雙氫青蒿素對(duì)治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨(dú)特。“在昆藥集團(tuán)主持下，目前正在開展二期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)9月份可以揭盲。”廖福龍說(shuō)，此前試驗(yàn)表明，青蒿素對(duì)治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢(shì)。但雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機(jī)理，還有待進(jìn)一步研究。

“我們近些年一直在圍繞青蒿素作用機(jī)理、抗藥性問(wèn)題，以及如何擴(kuò)大青蒿素類藥物的適應(yīng)證等方面展開研究。”廖福龍說(shuō)，“我們還針對(duì)常見于非洲地區(qū)的惡性瘧的治療進(jìn)行了深入的機(jī)理研究。”

3.發(fā)展，無(wú)限可能

“屠老師年歲已高，不能時(shí)時(shí)來(lái)現(xiàn)場(chǎng)辦公，但每月都會(huì)聽我們匯報(bào)最新研究進(jìn)展，遇到重大科研方向性問(wèn)題也會(huì)到家中面對(duì)面溝通。”廖福龍20世紀(jì)90年代加入屠呦呦研究團(tuán)隊(duì)，他告訴記者，“現(xiàn)在和屠老師聊天，她最感興趣的還是青蒿素研究。”

對(duì)此，屠呦呦的學(xué)術(shù)秘書袁亞男有著更深的感受。她向記者講了兩個(gè)故事。一是去年6月，世衛(wèi)組織宣布中國(guó)通過(guò)消除瘧疾認(rèn)證，得知這一消息后，屠呦呦先是特別高興，緊接著就問(wèn)，還有哪些國(guó)家沒(méi)有消除瘧疾？面對(duì)這些國(guó)家，我們又能做些什么？二是2020年初，新冠肺炎疫情暴發(fā)后，屠呦呦主動(dòng)給中藥研究所打去電話，詢問(wèn)青蒿素、中醫(yī)藥在抗擊疫情方面有沒(méi)有可以發(fā)揮作用的地方，讓大家主動(dòng)思考研究。

“屠老師經(jīng)常強(qiáng)調(diào)，從青蒿到青蒿素的研發(fā)過(guò)程只是中醫(yī)藥創(chuàng)新的一種途徑，中醫(yī)藥的傳承和發(fā)展還有多種途徑和可能性。”廖福龍說(shuō)，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和作用，為全球瘧疾防治、人類健康作出貢獻(xiàn)，仍然是科研人員不斷努力的方向。

“中藥是一個(gè)復(fù)雜的作用體系，煩瑣的提取流程、復(fù)雜的作用機(jī)制、系統(tǒng)的作用靶點(diǎn)、精細(xì)的藥物篩選都需要高通量的智能化設(shè)備支撐。”中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心主任楊洪軍說(shuō)，中藥是天然的藥物分子寶庫(kù)，屠呦呦老師從青蒿中提取發(fā)現(xiàn)的青蒿素造福了全人類，通過(guò)自動(dòng)化設(shè)備實(shí)現(xiàn)智能替代人工，可極大提高藥物篩選的效率。

采訪中，記者了解到，作為中國(guó)中醫(yī)領(lǐng)域最大的研究機(jī)構(gòu)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院已初步構(gòu)建符合中醫(yī)藥學(xué)科發(fā)展規(guī)律的科技創(chuàng)新體系。據(jù)介紹，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院成立了科技創(chuàng)新工程辦公室，二級(jí)院所相應(yīng)形成了科技創(chuàng)新工程辦公室，并分學(xué)科落實(shí)各項(xiàng)科研任務(wù)，形成了“中醫(yī)科學(xué)院—二級(jí)院所—學(xué)科”科技創(chuàng)新工程組織體系，并在項(xiàng)目實(shí)施中加強(qiáng)科學(xué)研究的“最先一公里”和“最后一公里”，在科研成果的凝練和轉(zhuǎn)化上下功夫。

“不僅僅是青蒿素，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心依托中醫(yī)藥防治重大疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，圍繞中藥新藥發(fā)現(xiàn)、中成藥復(fù)雜作用解析，重點(diǎn)開展中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)全景化分析、靶標(biāo)-網(wǎng)絡(luò)精細(xì)化調(diào)控、多維效應(yīng)體系化整合研究。”楊洪軍說(shuō)。

“聚焦中醫(yī)藥學(xué)術(shù)前沿和熱點(diǎn)問(wèn)題，布局原創(chuàng)性中醫(yī)藥理論研究。”楊洪軍說(shuō)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院正在積極實(shí)施科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目，聚焦中醫(yī)藥人工智能、抗生素耐藥等問(wèn)題，研發(fā)底層技術(shù)，打造多學(xué)科交叉融合的公共平臺(tái)和創(chuàng)新單元。

現(xiàn)代中醫(yī)藥設(shè)備日新月異，研究手段也有了巨大的變化，但從青蒿素的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用，再到青蒿素的精神傳承，國(guó)家需求始終是屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)的追求。正如屠呦呦本人所言：“中國(guó)醫(yī)藥是一個(gè)偉大寶庫(kù)，青蒿素正是從這一寶庫(kù)中發(fā)掘出來(lái)的。未來(lái)我們要把青蒿素研發(fā)做透，把論文變成藥，讓藥治得了病，讓青蒿素更好地造福人類。”

（光明日?qǐng)?bào)北京4月25日電）

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